Andere schwere genetische Fettstoffwechselstörungen

Lipoprotein(a) Erhöhung

Eine veränderte Konzentration der Fette im Blut ist ein wichtiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Ein erhöhter Blutspiegel an Cholesterin, aber auch von Triglyceriden, kann das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall, aber auch Durchblutungsstörungen an den Beinen oder anderen Organen deutlich erhöhen. Viele Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass Personen mit einem niedrigen Cholesterin (insbesondere niedriges LDL-Cholesterin) ein geringeres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, wohingegen Personen mit erhöhten Spiegeln ein höheres Risiko haben. Weiterhin wurde auch gezeigt, dass eine Absenkung des Cholesterins durch Statine und andere Medikamente das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vermindern kann.

Lipoprotein(a) ist ein weiteres Blutfett, welches das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht. Dieses Blutfett ist wesentlich weniger bekannt als Cholesterin, obwohl es ebenfalls zu schwerwiegenden Veränderungen im Gefäßsystem führen kann. In Bevölkerungsstudien, aber auch in genetischen Studien, konnte gezeigt werden, dass Lipoprotein(a) direkt zu Gefäßveränderungen führen kann (kausaler Zusammenhang).

Was ist Lipoprotein(a)?

Fette sind im Blut nicht direkt löslich, deshalb werden sie in Form von Eiweiß-Fettpartikeln transportiert. Diese Eiweiß-Fettpartikel heißen Lipoproteine. Je nachdem, welchen Eiweißanteil und welchen Fettanteil die Lipoproteine enthalten, werden sie als Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oder Lipoproteine hoher Dichte (HDL) bezeichnet. Man weiß, dass nicht alles Cholesterin im Blut schädlich ist, sondern vor allem das Cholesterin, welches mit LDL transportiert wird (deshalb ist LDL-Cholesterin ein so wichtiger Risikofaktor). Die verschiedenen Lipoproteine haben unterschiedliche Aufgaben, werden an unterschiedlichen Stellen des Körpers hergestellt und werden auch an unterschiedlichen Stellen abgebaut.

Lipoprotein(a) ist nun ein Lipoprotein, welches sehr ähnlich wie LDL aufgebaut ist. Daneben enthält es ein zusätzliches Eiweiß (Apoprotein(a)). Während man bei vielen Lipoproteinen den Stoffwechsel, also wo es gebildet wird und wie es abgebaut wird, sehr gut kennt, ist dies beim Lipoprotein(a) nicht der Fall. Zwar kommen alle Anteile aus der Leber, aber es ist unklar, wo das Lipoprotein(a) zusammengebaut wird. Auch der genaue Abbauweg ist nicht bekannt, nach derzeitigem Kenntnisstand spielt die Niere hier eine wichtige Rolle.

Obwohl so vieles zum Lipoprotein(a) unbekannt ist, gibt es gute Studien, die zeigen, dass Personen mit erhöhten Lipoprotein(a)-Werten ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben. Dies scheint weitgehend unabhängig davon zu sein, ob andere Risikofaktoren (also z.B. Rauchen, hoher Blutdruck, hohes LDL-Cholesterin, etc.) vorliegen.

Wie führt Lipoprotein(a) zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen?

Dies ist letztendlich nicht geklärt. Diskutiert werden verschiedene Möglichkeiten. So könnte es sein, dass der LDL-artige Anteil von Lipoprotein(a) ähnlich wie LDL zu Gefäßveränderungen führt. Daneben hat das zusätzliche Eiweiß (Apoprotein(a)) Ähnlichkeit zu einem Eiweiß aus dem Gerinnungssystem (Plasminogen) und könnte so eine Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen. Letztendlich liegen auch Daten vor, dass in Lipoprotein(a) besonders schädliche Fette (sogenannte oxidierte Phospholipide) transportiert werden. Welcher Faktor der wichtigste für den Zusammenhang zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist oder ob alle eine Rolle spielen, ist unbekannt.

Bei wem und wann sollte Lipoprotein(a) gemessen werden?

Prinzipiell erscheint es sinnvoll, bei jedem Menschen einmal Lipoprotein(a) zu messen, um zu erkennen, ob ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorliegt. Da der Lipoprotein(a)-Spiegel weitgehend angeboren ist (genetisch bestimmt), unterliegt er normalerweise keinen größeren Schwankungen. Im Laufe des Lebens kommt es zwar zu einem geringen Anstieg des Lipoprotein(a)-Spiegels, auch können Nierenerkrankungen (Erhöhung des Lipoprotein(a)-Spiegels) und Lebererkrankungen (Erniedrigung des Lipoprotein(a)-Spiegels) den Wert verändern, bei den meisten Personen ist der Wert aber relativ stabil. Allerdings gibt es unterschiedliche Labormethoden, so dass der Lipoprotein(a)-Spiegel von Labor zu Labor schwanken kann.

Wichtig erscheint eine Bestimmung vor allem dann, wenn bei einzelnen Personen (manchmal auch bei ganzen Familien) Herz-Kreislauf-Erkrankungen auftreten, ohne dass die normalen Risikofaktoren vorliegen. In diesen Familien liegt oft ein deutlich erhöhter Lipoprotein(a)-Spiegel vor.

Wie kann ein erhöhter Lipoprotein(a)-Spiegel abgesenkt werden?

 Eine direkte Behandlung von erhöhten Lipoprotein(a)-Spiegeln ist bisher kaum möglich. Lebensstilmaßnahmen und typische Cholesterinsenker (Statine) haben kaum einen Einfluss auf den Lipoprotein(a)-Spiegel. Lediglich die neu zugelassenen sehr starken LDL-Cholesterinsenker (PCSK9-Inhibitoren), die gespritzt werden müssen, können auch den Lipoprotein(a)-Spiegel absenken. Daneben gibt es weitere Neuentwicklungen, um den Lipoprotein(a)-Spiegel direkt abzusenken. Diese Medikamente sind allerdings bisher nicht zugelassen. Die effektivste Maßnahme zur Senkung des Lipoprotein(a)-Spiegels ist die regelmäßige Blutwäsche (Apherese).

Wie sollte bei Personen mit erhöhtem Lipoprotein(a)-Spiegel vorgegangen werden?

Das Hauptaugenmerk bei Personen mit erhöhtem Lipoprotein(a)-Spiegel sollte auf der Optimierung der anderen Risikofaktoren liegen. Es ist also für Leute mit erhöhtem Lipoprotein(a)-Spiegel besonders wichtig, einen gut eingestellten Blutdruck zu haben, nicht zu rauchen, ggf. den Blutzucker gut einzustellen und vor allem einen niedrigen LDL-Cholesterinwert zu haben. Ob und ggf. welche medikamentöse Therapie dies nach sich zieht, muss individuell entschieden werden.

Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und erhöhten Lipoprotein(a)-Spiegeln gibt es eine weitere Therapiemöglichkeit. Lipoprotein(a) kann wie z.B. auch LDL mit bestimmten Blutwäschemethoden (Apherese) herausgewaschen werden. Durch eine solche Apherese kann der Lipoprotein(a)-Spiegel zwar um ungefähr 70% abgesenkt werden, aber er steigt im Laufe von 1-2 Wochen wieder an. Deshalb muss diese Blutwäsche ein- bis zwei-wöchentlich durchgeführt werden. Damit lassen sich im Schnitt deutlich niedrigere Lipoprotein(a)-Spiegel erreichen. Da diese Blutwäsche sehr eingreifend und auch sehr teuer ist, kommt diese Behandlungsmethode derzeit nur für Patienten in Betracht, bei denen die Herz-Kreislauf-Erkrankung fortschreitet, obwohl alle anderen Risikofaktoren in einem optimalen Bereich sind und der Lipoprotein(a)-Spiegel höher als 60 mg/dl ist.

Zusammenfassung

Zusammenfassend ist Lipoprotein(a) ein Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Erhöhte Spiegel können bisher kaum direkt angegangen werden, sondern sollten vor allem als Anlass genommen werden, das übrige Risikoprofil optimal einzustellen. Bei Patienten mit nachgewiesener Herz-Kreislauf-Erkrankung und erhöhtem Lipoprotein(a)-Spiegel kann, wenn alle anderen Risikofaktoren gut eingestellt sind, eine Blutwäschetherapie (Apheresetherapie) erwogen werden.

 

Verfasser:

Prof. Dr. Klaus G. Parhofer

Medizinische Klinik II – Grosshadern

Klinikum der Universität München

 

Lysosomaler saurer Lipase (LAL)-Mangel: Wolman Krankheit und Cholesterinester Speicherkrankheit

Der lysosomale saure Lipase (LAL)-Mangel gehört zu einer Familie von Krankheiten, die man als lysosomale Speicherkrankheiten bezeichnet.

Was ist eine lysosomale Speicherkrankheit?

Lysosomale saure Lipase (LAL)-Mangel gehört zu einer Familie von Krankheiten, die als lysosomale Speicherkrankheiten bezeichnet werden. Lysosomen sind in allen Zellen des Körpers zu finden und spielen eine wichtige Rolle beim Abbau von Nahrungsstoffen und Abfall.  Ist das Lysosom dazu aufgrund des fehlenden Werkzeuges (dem  Enzym) nicht in der Lage, bleiben die unzerlegten Materialien im Zellorganell liegen und sammeln sich wie auf einem Schrottplatz in der Zelle an. Ohne eine Entsorgung des „Schrotts“ ist die Zelle bald unfähig, ordentlich zu funktionieren und stirbt ab. Je nachdem in welchen Organen am meisten von diesem „Schrott“ anfällt, zeigen sich die Symptome in häufig auftretenden Erkrankungen, wie bei der CESD,  z.B. in der Leber. Andere lysosomale Speicherkrankheiten sind z.B. M. Gaucher, M. Fabry, M. Pompe, Mukopolysaccharidosen.

Was ist LAL-Mangel?

Unter normalen Bedingungen produziert der Körper ein Enzym namens lysosomale saure Lipase (LAL). Dieses Enzym spaltet Fettmaterial (Cholesterinester und Triglyzeride) zu kleineren Einheiten auf. Bei LAL-Mangel kann der Körper nicht genug oder gar keine Enzyme produzieren. Dann kommt es zur Speicherung des nicht abgebauten Materials im Körper. Besonders die Leber oder die Milz, der Verdauungstrakt wie auch die Wände der Blutgefäße können von der übermäßigen  Ansammlung von Fetten in den Körperzellen betroffen sein. Je weniger Enzym im Körper gebildet werden kann, desto früher tritt die Krankheit auf und desto schwerer sind die Symptome.

Die sehr seltene besonders frühe Verlaufsform des  LAL-Mangels, die sogenannte Wolman Erkrankung tritt bereits in den ersten Lebensmonaten nach der Geburt auf und führt sehr rasch zum Tod des Kindes, meist durch Leberversagen.

Häufiger kommt die verzögert oder später eintretende Verlaufsform des LAL-Mangels, die Cholesterinester Speicherkrankung (CESD) vor, die mildere Symptome zeigt und weniger rasch verläuft.

Die Cholesterinester-Speicherkrankheit (CESD) kann jedoch auch, je nach Schwere zu einer Leber-Fibrose, Leber-Zirrhose, zum chronischen Leberschaden oder Leberversagen mit  vorzeitigem Tod führen. Auch ist ein erhöhtes Risiko von Herz-und Kreislaufveränderungen als  Folge einer Arteriosklerose mit möglichen Schlaganfällen beschrieben worden.

Durch die Ähnlichkeit der Symptome kann CESD als andere, häufiger vorkommenden Erkrankungen fehlgedeutet werden wie z.B. als:

• nicht-alkoholische Leberverfettung  (NAFLD)
• Nicht-alkoholische Lebeverfettung mit zusätzlicher Leberentzündung  (NASH)
• Alkoholische Lebererkrankungen
• Autoimmune Lebererkrankung (das Immunsystem des Körpers selbst verursacht Schäden in den Leberzellen)
• Fettstoffwechselstörungen mit Erhöhung der Blutfette (z.B. familiäre Hypercholesterinämie)
• bestimmte Gewebeverhärtungen der Leber (Kryptogene Zirrhose)
• andere Stoffwechselerkrankungen wie die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC)

Alle hier genannten Krankheiten sind aber deutlich häufiger als eine CESD, so dass sich meist ein Verdacht auf CESD nicht bestätigt.

Wodurch wird der Mangel an lysosomaler saurer Lipase verursacht?

LAL-Mangel ist eine autosomal rezessiv vererbte Erbkrankheit. Jeder Mensch erbt zwei Kopien des LAL-Gens: eine Kopie von der Mutter und die andere vom Vater. Eine Person mit LAL-Mangel hat eine defekte Kopie des Gens von der Mutter und eine fehlerhafte Kopie des Gens vom Vater geerbt.  Mit nur einer Kopie des fehlerhaften Gens kann man mit der anderen Hälfte noch genügend Enzym produzieren um nicht krank zu werden. Daher wissen Träger der Erkrankung (Eltern) nichts von ihrem Gendefekt. Wenn beide Eltern Träger sind, gibt es eine 25% Chance (eins zu vier) mit jeder Schwangerschaft, dass das Kind den LAL-Mangel auf beiden Genen trägt und damit erkrankt.

Welche Symptome können auf LAL-Mangel hinweisen?

Da ein LAL-Mangel oder Cholesterinester Speicherung Ähnlichkeiten zu vielen wesentlich häufigeren Erkrankungen hat, ist es für den Arzt oft sehr schwierig, die Diagnose zu stellen. Zu den körperlichen Auffälligkeiten, die ein Patient mit einer Verlaufsform des Kindes-Jugend und Erwachsenenalters haben kann, zählen:

• Ungeklärte Hepatomegalie (Lebervergrößerung)
• Erhöhte Leberenzymwerte ohne andere Ursache (Transaminasen: AST und ALT)
• Ungeklärte chronische Lebererkrankung
• Ein hoher Cholesterinspiegel und eher mäßig erhöhter Trigylcerid-Spiegel
• Ein hoher Cholesterin-Wert des LDL („schlechtes“ Cholesterin)
• Ein niedriger [Cholesterin Wert des HDL („gutes“ Cholesterin)
• Ungeklärtes Fett oder Lipid-Material in der Leber

Einige Veränderungen sind weniger häufig bei anderen Lebererkrankungen zu finden und
können daher wichtige Hinweise für den Arzt sein:

• Eine vergrößerte Milz
• fehlender erhöhter BMI < 30 (Body Mass-Index = Anteil des Körperfettes zu Größe und
  Gewicht)
• kleine Statur/Kleinwuchs
• Vergrößerte Lymphknoten

Wie kann mein Arzt den Verdacht auf CESD oder Wolman nachweisen?

Die Bestätigung der Diagnose wird durch den Mangel des Enzyms LAL geführt. Die Testung erfolgt zunächst durch eine Blutabnahme. In Speziallaboren kann dann mittels sogenannter Enzym-Testungen der Mangel festgestellt werden. Seit neuestem ist die Sicherung der Diagnose auch mit einem sehr einfachen Test, bei dem wenig Blut auf eine löschblattartige Karte aufgebracht wird, möglich.

Eine weitere Möglichkeit stellt die genetische Untersuchung dar, in der eine Analyse der beiden Gene erfolgt.

Behandlung des LAL-Mangels oder Cholesterinspeicherkrankheit?

Zurzeit gibt keine zugelassene Therapie zur ursächlichen Behandlung des LAL-Mangels.

Basierend auf den derzeit verfügbaren Informationen verläuft die früh einsetzende Verlaufsform des LAL-Mangels rasch tödlich. Allerdings wurden Kinder auch erfolgreich mit einer  Knochenmarktransplantation behandelt. Oft wird dies aber durch die schnell fortschreitende gesundheitliche Verschlechterung der Kinder und durch die Spendersuche zum Wettlauf mit der Zeit.

Die symptomatische Therapie der spät einsetzenden Verlaufsform des LAL-Mangels konzentriert sich auf die Kontrolle des Blutfettspiegels durch Reduktion der nahrungsbedingten Aufnahme von Cholesterin und Triglyceriden und auf die Gabe von Statinen oder anderen lipidsenkenden Therapien.  Obwohl einige Verbesserungen gesehen werden konnten, bleibt die Grunderkrankung unbeeinflusst und die bestehende Progression der  Krankheit kann zu ernsthaften Leber- oder Herz-Kreislauf-Komplikationen führen.

Seit neuestem gibt es klinische Forschungen im Bereich einer gezielten Therapie mit intravenösem Ersatz der LAL. Erste klinische Untersuchungen mit Patienten haben bereits begonnen.

 

 

 

 

Familiäres Chylomikronämie-Syndrom 

Was versteht man unter dem Familiären Chylomikronämie-Syndrom?

Das Familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist eine seltene, lebensbedrohende Krankheit, die den Körper am Verdauen von Fetten hindert. Selbst geringfügige Fettmengen können bei FCS-Patienten eine Krise auslösen.

Wodurch wird FCS hervorgerufen?

FCS ist eine genetische Störung, d. h. dass sie von den Eltern vererbt wird und angeboren ist. Das FCS-Syndrom hindert den Körper daran, Fette wie Triglyceride (TG) zu verdauen.

FCS ist eine lebenslange Erkrankung, dennoch gibt es keine Regel, in welchem Alter die ersten Symptome auftreten, und auch die Art der Symptome ist von Patient zu Patient unterschiedlich. Da FCS eine seltene Krankheit ist, haben viele Gesundheitsdienstleister noch nie etwas davon gehört oder wissen nicht, wie man es diagnostiziert.

Was sind die Anzeichen und Symptome des FCS?

Extrem hohe Triglyceridwerte (> 880 mg/dl bzw. 10 mmol/l) und Blut, das nach der Abnahme ein fettiges bzw. milchiges Erscheinungsbild hat, können ein Hinweis auf FCS sein. Die Patienten klagen häufig über starke, manchmal täglich auftretende Magenschmerzen sowie über Rückenschmerzen.

Wegen der anhaltend hohen TG-Werte besteht bei FCS-Patienten auch das Risiko, an Pankreatitis – einer schmerzhaften Entzündung der Bauchspeicheldrüse – zu erkranken.

Manche Patienten leiden häufig an Erbrechen und Durchfall.

Da es sich bei FCS um eine genetische Krankheit handelt, weisen möglicherweise auch andere Familienmitglieder FCS-Symptome auf.

Weitere Bezeichnungen für FCS:

Familiäre Lipidämie, familiäre Hypertriglyceridämie, Lipoproteinlipasemangel (LPL-Mangel), Fredrickson Typ 1 oder Hyperlipoproteinämie. Diese Krankheit wird mitunter auch mit nicht spezifischen Begriffen wie genetische Lipidstörung, TG-Störung oder Fettstörung bezeichnet.

Wo finden Sie Hilfe / wo können Sie die Krankheit richtig diagnostizieren lassen?

Da es sich bei FCS um eine seltene Krankheit handelt, wird sie oft unter- bzw. überhaupt nicht diagnostiziert.

Wenn Sie den Verdacht haben, an FCS zu leiden, ist es wichtig, einen kompetenten Gesundheitsdienstleister ausfindig zu machen und Ihre Krankengeschichte zu vervollständigen bzw. auf den neuesten Stand zu bringen. Ein kompetenter Arzt bzw. ein kompetentes Gesundheitsdienstleister-Team kann Ihnen helfen, mit Ihrem Gesundheitszustand zurechtzukommen. Darüber hinaus ist es wichtig, über eine vollständige Patientenakte bzw. Krankengeschichte zu verfügen, damit Sie bei Bedarf – z. B. wenn Sie sich in die Notaufnahme begeben müssen oder einen neuen Arzt erstmals aufsuchen – nützliche Informationen bereitstellen können.

Suchen Sie einen Gesundheitsdienstleister auf, wenn Sie an nachstehenden Symptomen leiden:

• Bauchschmerzen, häufig in Verbindung mit Rückenschmerzen
• Extrem hohe Triglyceridwerte (> 880 mg/dl bzw. 10 mmol/l) trotz medikamentöser Behandlung bzw. fettarmer Kost
• Pankreatitis, die eine Notaufnahme oder einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht.

Wenn Sie erwiesenermaßen an FCS leiden oder meinen, dass dies der Fall sein könnte, ist es wichtig zu wissen, wo Sie Hilfe erhalten können.

Einen Gesundheitsdienstleister ausfindig machen

Ein solides Betreuungsnetzwerk, das Ärzte, Krankenpfleger, Ernährungsberater und eine Patientenorganisation einschließt, kann FCS-Patienten und deren Familien helfen, die richtigen Entscheidungen zu treffen und die Krankheit bzw. deren Verlauf besser zu verstehen. Setzen Sie sich mit Fachleuten in Ihrer Nähe in Verbindung.

Lebensführung und Unterstützung von FCS-Patienten

FCS-Patienten müssen in erster Linie darauf achten, was sie essen und trinken, weil sie keine Fette verdauen können.

Bei FCS-Patienten bewirkt der Genuss von stark fetthaltigen Nahrungsmitteln oder Getränken einen gefährlichen Anstieg der Triglyceridwerte (Triglycerid gehört zu den Blutfetten) im Blut. Das in Nahrungsmitteln enthaltene Fett wird mit Hilfe des Enzyms Lipoproteinlipase (LPL) abgebaut. Bei FCS-Patienten fehlt dieses Enzym oder ist nur in sehr geringen Mengen vorhanden, wodurch die in Nahrungsmitteln enthaltenen Fette nicht abgebaut werden können und TG sich infolgedessen im Blut ansammeln. Einfache Kohlenhydrate können ebenfalls zu einem gefährlichen Anstieg der Triglyceridwerte im Blut führen. Hohe Triglyceridwerte im Blut können starke Magenschmerzen verursachen. Anhaltend hohe Werte können weitere, ernsthafte Gesundheitsprobleme zur Folge haben, einschließlich Pankreatitis, einer schmerzhaften und potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung.

FCS ist eine schwere Krankheit, die man aber in den Griff bekommen kann.

In erster Linie kommt es darauf an, dass FCS-Patienten mit der Umstellung auf eine gesunde Ernährung und der Einführung bestimmter Routinen gut zurechtkommen.

Suchen Sie einen staatlich anerkannten Ernährungsberater auf, der Ihnen bei der Erstellung eines geeigneten Speiseplans hilft, damit Sie Ihren Körper mit den erforderlichen Nährstoffen und Kalorien versorgen und das Gewichtsmanagement im Griff haben.

Setzen Sie sich mit unserer Patientenorganisationen oder der FCS Foundation in Verbindung, um sich mit anderen FCS-Patienten auszutauschen.